In Altro

 

 

 

 

Autor :Viviana Mucci (Ph.D) è ricercatrice post-dottorato presso l’Università di Zurigo e attualmente affiliata al Swiss Concussion Centre, Schulthess Klinik in Svizzera.

 

Traduzione a cura di Dott. Giuseppe Pellitteri

 

“Immagina di sbarcare da una nave o da un treno e di sentire come se fossi ancora movimento, anche quando il movimento non è più presente. Molti di noi hanno provato questa sensazione almeno una volta nella vita che di solito si risolve entro poche ore, nel peggiore dei casi alcuni giorni. Ora, immagina di dover convivere costantemente con questa sensazione di instabilità persistente per tutto il resto della tua vita.”

Questo è ciò che accade ai pazienti affetti dalla Sindrome di Mal de Debarquement (MdDS).

 

 

La sindrome  MdDS (Mal de Debarquement)

 

 

Mal de Debarquement (MdDS)  letteralmente in francese significa “malattia dello sbarco”.

È una complessa malattia neurologica in cui la percezione di movimento è accompagnata da ulteriori sintomi quali sensibilità alla luce ai suoni, mal di testa, emicrania e affaticamento.  Il principale sintomo di MdDS è una sensazione di movimento (dondolio, sentirsi muovere da un lato ad un altro), che nella maggior parte dei casi si manifesta dopo lo sbarco da un veicolo (ad esempio, barca, aereo e auto). Questi pazienti sono classificati come:  “Insorgenza dopo esser stati esposti a movimenti passivi – Motion Triggered (MT) .  Tuttavia, gli stessi sintomi possono svilupparsi spontaneamente, questa forma è stata denominata come  “Insorgenza spontanea – spontaneous onset (SO)  o anche come“Insorgenza innescata non motoria – non motion triggered (non-MT)”.

Come per l’emicrania, sembra esserci un maggior numero di donne affette da questo disordine.

La sindrome MdDS è poco riconosciuta e poco compresa; di conseguenza un gran numero di pazienti riceve spesso una diagnosi errata e sono molto più spesso mal gestiti [4]. La difficoltà nel riconoscere questo disturbo si traduce in un significativo onere socio-economico sia per i pazienti che per i sistemi sanitari.

Nonostante MdDS sia un disordine ancora poco conosciuto, si crede che già nell’antichità questo disturbo fosse stato descritto. Il primo a parlare di MdDS  potrebbe essere stato Ippocrate, il quale scrisse che la navigazione sul mare determinava un disturbo del movimento del corpo. Dopo di lui, Irwin, nel 1881, fu il primo a notare, dopo essere sbarcato da una nave, la persistenza del movimento della nave anche quando tornato a terra [2]. Nella società di oggi, con l’aumento dell’uso di diversi tipi di veicoli come mezzi di trasporto, le esposizioni al movimento passivo sono sempre più frequenti e  così il rischio di aumentare le probabilità di sviluppare MdDS. Questi movimenti passivi potrebbero essere in grado di indurre il MdDS, ad esempio dopo viaggi terrestri, marittimi o aerei (ad esempio giro in macchina, crociera, volo o una combinazione di veicoli) [3, 5].

La sindrome di MdDS è stata riconosciuta come condizione clinica solo nel 1987 [2], pertanto, può essere considerata come una condizione nota da tempo, ma ha che solo di recente avuto un riconoscimento clinico.

Nonostante il crescente interesse per questo argomento negli ultimi decenni, restano da affrontare molte questioni. La caratterizzazione dei pazienti con MdDS e conseguentemente i chiari criteri diagnostici non sono ancora convalidati a livello internazionale e i dati epidemiologici generali sono limitati.

La fisiopatologia di MdDS  non è ancora completamente compresa, di conseguenza anche la gestione del paziente e le terapie disponibili sono limitate.

Quello che è certo è che la malattia si sviluppa nella maggior part dei casi tra i 40 e i 50 anni [6, 7], ed inoltre che c’è una chiara predominanza del sesso femminile, la quale è stata riportata in numerosi studi [7, 8].

Esistono al momento solo due principali teorie sulla fisiopatologia di MdDS:

 

 

Teoria 1 – Alterata Connettività funzionale.

 

 

Questa teoria è stata sviluppata in seguito a studi di neuroimaging e neuromodulazione sulla patofisiologia dei pazienti con MdDS [9, 10], il principale esponente di questi studi è la Dottoressa Cha.

L’ipotesi sviluppata in seguito a studi di neuroimaging e neuromodulazione sostiene che la sindrome MdDS sia una patologia da alterata connettività funzionale guidata da un oscillatore neurale centrale che subisce una disregolazione durante l’esposizione prolungata al movimento [11]

Questo oscillatore centrale che modula la connessione neuronale diffusa  e può alternare stati di alta connettività e stati di bassa connettività. Si ritiene che queste alterazioni siano responsabili del le fluttuazioni dei sintomi [6]. Nell’ultimo decennio, si sono svolti studi neurologici, tra cui la risonanza magnetica funzionale (fMRI), la tomografia a emissione di positroni 18F-fludeossiglucosio (18F-FDG-PET) e l’elettroencefalogramma (EEG) nel tentativo di svelare le basi neuronali di MdDS [9 12-14].

Studi di risonanza magnetica funzionale (rsfMRI) hanno dimostrato un’aumentata connettività funzionale tra la corteccia entorinale e l’amigdala di sinistra e le aree di elaborazione visiva e vestibolare, in seguito a una ridotta connettività in più aree prefrontali [13].

Qui di seguito nella Tabella 1 sono riportati gli studi chiave riguardanti questa prima teoria:

 

Teoria 1

Studi chiave

N. M/F Media Età espressa in anni e DS Principali Evidenze.
Cha et al 2012  [13] 20 5 M; 15 F 43.4 (2.5) Associazione tra attività metabolica a riposo e connettività funzionale tra corteccia entorinale e amigdala.
Cha et al 2013 [15] 8 0 M; 8 F 47.5 (15.2)  

Neuromodulazione – rTMS su DLPFC (corteccia prefrontale dorsolaterale) in soggetti con miglioramento dei sintomi a breve termine MdDS

Ding et al 2014 [14] 10 0M; 10F 47.6 (10.7) Quantificazione dei cambiamenti neurali dopo la stimolazione rTMS DLPFC(corteccia prefrontale dorsolaterale), attraverso rsEEG.
Pearce et al 2015 [16] 66 4M; 62F 52.1 (12.2) Riproduce lo studio di Cha su soggetti MdDS per 3 giorni invece di più giorni come proposto da Cha. La stimolazione con rTMS DLPFC ha mostrato risultati promettenti con riduzione del movimento.
Cha et al 2015 [9] n=28 5M; 24F 43.0 (10.2) I soggetti con MdDS hanno riportato variazioni nel volume cerebrale rispetto ai controlli sani. Le aree cerebrali come le aree di elaborazione visiva vestibolare riportavano una anormale connettività funzionale.

Tabella 1: Riepilogo degli studi chiave relativi alla neuroimaging e alla nuerostimolazione,

Abbreviazioni: n= number of subjects, M=Male, F= Female, SD= Standard Deviation, MdDS= Mal de Debarquement Syndrome, rTMS= repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, DLPFC = dorsolateral prefrontal cortex, rsEEG= resting state electroencephalogram.

 

 

Teoria 2:  Mal Adattamento del Riflesso Vestibolo-Oculare

 

 

La seconda teoria riguardante la fisiopatologia  di MdDS si basa sul riflesso vestibolo-oculare (VOR) e sull’adattamento del velocity storage. Questa teoria è stata formulata [17] da Dr.Dai e colleghi, del Mount Sinai Hospital di New York, e deriva principalmente dalla ricerca sugli animali e nei primati [18].

Questa teoria suggerisce che i risultati MdDS derivano dall’accoppiamento mal adattativo di informazioni sui diversi piani del (VOR).

Il VOR garantisce la stabilizzazione dello sguardo durante la rotazione della testa attorno a tre assi (cioè orizzontale, frontale e verticale). Le componenti VOR sono interconnessi  tra loro e sono soggette ad un adattamento contestuale. L’adattamento VOR avviene sui diversi assi [21] ed è controllato dalla memorizzazione nel velocity storage  e dal tipo di movimento. Il maladattamento del VOR  viene ipotizzato come meccanismo sottostante nel MdDS [19].

Qui di seguito sono riportati gli studi piu’ rilevanti riguardanti questa seconda teoria:

 

Teoria 1

Studi chiave

N. M/F Media Età espressa in anni e DS Principali Evidenze.
Dai et al 2014  [17] n=24 3 M

21 F

42.0 (8.8) La stimolazione del OKN ha ridotto i sintomi di MdDS nel 70% dei partecipanti
Dai et al 2017 [19] n=141 22 M 119 F 49 (13) Follow-up a 1 anno dopo che i pazienti sono stati esposti allo stesso protocollo eseguito nel 2014, riduzione del tasso di successo dal 70% al 42%.
Cohen et al 2018 [20] X X X Teoria e revisione del potenziale meccanismo coinvolto nel trattamento optocinetico.

 

Tabella 1: Riepilogo degli studi chiave relativi al disadattamento del VOR (Teoria 2)

 

Abbreviazioni: n= number of subjects, M=Male, F= Female, SD= Standard Deviation, MdDS= Mal de Debarquement Syndrome, OKN= Optokinetic.

 

Secondo questa teoria i pazienti con MdDS non riescono a riadattarsi a il nuovo contesto di stabilità (una volta tornati su terra ferma) a causa delle informazioni conservate nel velocity storage  [23, 24], durante il movimento passivo (viaggio in barca, auto, treno o aereo). Questo potrebbe suggerire che gli stimoli accoppiati su assi diversi, (orizzontale , verticale e frontale,) hanno la capacità di alterare il meccanismo di velocity storage e del VOR.

E’ stato quindi ipotizzato che i cambiamenti nella velocità di memorizzazione potrebbero essere responsabili dell’instabilità posturale, indotta principalmente da viaggi prolungati in mare [17]. È interessante notare che i pazienti con MdDS  oscillano ad una frequenza di 0.2 Hz, dimostrando che l’integratore di velocità non solo è associato con l’orientamento spaziale, con  i movimenti oculari e con l’attivazione del sistema simpatico, ma anche con proiezioni vestibolo-spinale discendenti che sono responsabili della instabilità posturale [25].

 

 

Esperienza personale e studi su MdDS:

 

 

Mi chiamo Dr.Viviana Mucci e sono una ricercatrice che lavora nel campo della otoneurologia. Negli ultimi quattro anni mi sono concentrata nell’affrontare alcune delle sfide della diagnosi e della gestione dei pazienti con MdDS.

Durante il mio dottorato ho avuto la fortuna di avere l’opportunita’ di creare delle collaborazioni internazionali con i migliori esperti nel settore come Dr.Dai e Dr. Yakushin (Mount Sinai Hospital, Ichan School of Medicine), così come anche con Dr. Cherylea Browne (Western Sydney University).

E’ stata una esperienza stimolante riuscire a condividere idee con altri esperti nel mondo, una cosa essenziale quando si ha a che fare con malattie rare  e poco comprese come MdDS. Sono stata anche seguita dalla dottoressa Cha e dal Professore Van de Heyning, i quali sono stati estremamente utili nel guidare gli steps della mia ricerca.

Negli anni passati abbiamo realizzato delle nuove linee guida diagnostiche create in precedenza dalla collega Dr.Van Ombergen nel 2016 [8]. Le nostre linee guida diagnostiche, si sono basate anche su una serie di dati che abbiamo raccolto nel più grande survey mai fatto sui pazienti con MdDS.

Abbiamo cercato di valutare da vicino i diversi tipi di insorgenza (“onset” come la malattia abbia inizio). Abbiamo osservato che alcuni pazienti con MdDS hanno un esordio atipico, nonostante riportino gli stessi sintomi di una MdDS che abbia sviluppato i sintomi in modo classico dopo un movimento passivo (MT). Quindi abbiamo proposto due linee guida diagnostiche più complete, una per MT “Motion Triggered”  (MT) e una per quella ad “Insorgenza spontanea” (SO).

 

 

LINEE GUIDA DIAGNOSTICHE:

 

 

Le nuove linee guida diagnostiche MdDS proposte per i pazienti con insorgenza di “Motion Triggered” (MT) aggiungendo nuovi elementi alle linee guida 2016 di Van Ombergen sono riportate qui di seguito:

  1. Percezione cronica del movimento (ad esempio vertigini a dondolo, oscillazione, movimenti ondeggianti), iniziata dopo l’esposizione al movimento passivo, e non è influenzata dalla posizione o dai movimenti del paziente
  2. Sintomi che durano almeno un mese
  3. Riduzione temporanea dei sintomi quando i pazienti sono riesposti al movimento (ad esempio, guidando in una macchina), non necessariamente lo stesso movimento che ha indotto l’insorgenza, qualsiasi movimento passivo.
  4. Normale funzione vestibolare o anomalie non correlate, testate mediante elettronistagmografia (ENG) / videonistagmografia (VNG) e audiometria. Nello studio sono stati inclusi pazienti che presentavano disfunzioni minori (ad esempio modesta ipoacusia), che non implicano altre patologie vestibolari.
  5. Studio di imaging cerebrale normale con metodi di risonanza magnetica standard
  6. I sintomi non meglio spiegati da altre diagnosi.

 

Nuove linee guida diagnostiche MdDS proposte per i pazienti con insorgenza di SO sono riportati qui di seguito:

 

  1. L’insorgenza è spontanea e non implica alcuna esposizione al movimento passivo.
  2. Percezione cronica del movimento (ad esempio, vertigini a dondolo, oscillazione, movimenti ondeggianti) non è influenzata dalla posizione o dai movimenti del paziente.
  3. Sintomi che durano almeno un mese.
  4. Sollievo temporaneo dei sintomi quando riesposti al movimento (ad esempio guidare o essere un passeggero in un’automobile).
  5. Normale funzione vestibolare o anomalie non correlate, testate mediante elettronistagmografia (ENG) / videonistagmografia (VNG) e audiometria. Nello studio sono stati inclusi pazienti che presentavano disfunzioni minori (ad esempio modesta ipoacusia), che non implicano altre patologie vestibolari.
  6. Studio di imaging cerebrale normale con metodi di risonanza magnetica standard.
  7. I sintomi non meglio spiegati da altre diagnosi.

 

Una caratteristica comune che abbiamo identificato è la riduzione della  sintomatologia durante il movimento passivo che è stato riportato in modo analogo per i gruppi MT e SO. Questa caratteristica specifica può chiaramente aiutare a distinguere i pazienti con MdDS dalla vertigine percettiva posturale persistente (PPPD) (precedentemente descritta come Vertigine posturale cronica [9, 18], Vertigine posturale fobica).

Speriamo che queste linee guida consentano a più medici di identificare questo disturbo e di ridurre il numero di pazienti con diagnosi errate.

 

RICERCA ORMONALE

 

Un altro obiettivo della mia ricerca è stato ed è tuttora sugli ormoni.

Abbiamo studiato se gli ormoni gonadici influenzano la fisiopatologia e / o la sintomatologia MdDS. Abbiamo presentato i dati raccolti attraverso un sondaggio online retrospettivo su pazienti di sesso maschile e femminile di entrambi i gruppi di insorgenza: MT e SO [29]. Dalle nostre scoperte, è stato chiaramente riportato che i sintomi erano aggravati durante il periodo mestruale e intorno alla metà del  ciclo nelle donne del gruppo MT. Questo ci ha spinto a proporre una nuova teoria in cui i sintomi nei pazienti MdDS di sesso femminile possono essere aggravati dalla riduzione di estrogeni, analogamente a quanto accade nelle pazienti emicraniche.

Abbiamo anche eseguito per la prima volta uno studio in soggetti MdDS in gravidanza [30]. Dai dati raccolti, la maggior parte dei partecipanti ha riportato un miglioramento della sintomatologia durante i 9 mesi di gravidanza (soprattutto nei primi due trimestri). Questo potrebbe essere potenzialmente legato alla riduzione dei livelli di estrogeni e agli  alti livelli di progesterone, che possono alleviare i sintomi di MdDS. Nonostante siano preliminari, queste ricerche potranno spingere altri studi a ricercare l’influenza ormonale sui sintomi vestibolari e nei pazienti MdDS.

Per maggiori informazioni su un’altra teoria che abbiamo sviluppato in seguito a queste osservazioni consultare questa altra pubblicazione [31]. Qui abbiamo proposto come gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sulle influenze ormonali sui neurotrasmettitori (ad esempio GABA) e sullo studio di farmaci antagonisti CGRP per il trattamento di pazienti con MdDS.

 

 

 

TRATTAMENTI

 

 

Per quanto riguarda il trattamento, in questo momento non sono disponibili opzioni di trattamento chiare per i pazienti con MdDS di entrambi i gruppi (MT e SO). Tuttavia, negli ultimi anni sono state proposte opzioni di trattamenti sperimentali.

 

Terapia basata sulla teoria 1 – NEUROMODULAZIONE

 

 

Gli studi di neuroimaging hanno portato all’implementazione della stimolazione cerebrale non invasiva come strategia terapeutica per MdDS [12]. In particolare, stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) sulla corteccia prefrontale sinistra (DLPFC) [10]. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) ha dimostrato di essere un importante strumento di stimolazione [10].  In molti casi MdDS è usata per modulare l’eccitabilità corticale, usando stimolazioni ad alta frequenza eccitatorie  (≥5 Hz) e/o a bassa frequenze inibitorie (≤ 1 Hz) [12].

Tuttavia, questo trattamento è attualmente in fase di sperimentazione in un numero relativamente piccolo di pazienti in tutto il mondo [33]. Sono necessari ulteriori studi di ricerca ed eventualmente multicentrici per comprendere appieno questo tipo di intervento.

 

 

Trattamento basato sulla teoria 2 – OTTICOCINETICA.

 

 

Sulla base della teoria numero 2 è stato creato un altro metodo di trattamento. La teoria 2 ipotizza che MdDS sia il risultato di un errore di adattamento del VOR e del velocity storage. Di conseguenza, si è ipotizzato che una “ricalibrazione” del VOR mediante esposizione passiva a stimoli optocinetici potesse essere efficace nel ripristinare il VOR e ridurre i sintomi di MdDS [17]. È noto che gli stimoli optocinetici hanno un effetto sul VOR, inducendo una risposta optocinetica, che modula indirettamente il riflesso vestibolo-oculomotorio [19]. Questo trattamento non riguarda solo l’esposizione a stimoli optocinetici, sotto forma di strisce verticali che ruotano a destra o a sinistra o strisce orizzontali che si muovono su e giù, ma include anche il movimento della testa dei pazienti mentre guardano le strisce in movimento [17]. Il capo dei pazienti viene fatto oscillare ad una frequenza di 0.2Hz dal ricercatore [17].

La combinazione del movimento della testa e degli stimoli optocinetici sono gli elementi ritenuti responsabili per indurre dei cambiamenti nel meccanismo di immagazzinamento del VOR e della velocità. Questo approccio si basa su stimolazioni personalizzate. Gli stimoli optocinetici e il movimento della testa sono calibrati considerando la percezione di oscillazione interna del paziente che è misurata tramite la stabilometria posturografica e Fukuda Step Test [17]. Il trattamento è stato valutato per la prima volta in 24 pazienti nel 2014, in cui il 70% dei pazienti ha riportato un miglioramento della sintomatologia, ancora presente a circa 11 mesi dopo l’esposizione [17]. Nel 2017 lo stesso gruppo ha pubblicato i dati di follow-up, in cui è stato valutato un campione più ampio di pazienti [19]. Gli stessi ricercatori hanno anche riportato un più alto tasso di successo tra i pazienti del gruppo MT, rispetto al sottotipo SO.

 

 

FUTURO

 

 

Ad oggi i pazienti con MdDS non sono ancora in grado di accedere a questi tipi di trattamento e spesso non riescono a ricevere un adeguato trattamento per anni. Nella mia prossima fase di ricerca mi impegnerò a sviluppare trattamenti più efficaci per le persone affette da questa rara malattia neurologica, complessa e debilitante.

Spero che in futuro prossimo possano essere presenti in tutto il mondo centri in grado di gestire efficacemente i sintomi di questi pazienti. Il mio desiderio è che il lavoro presentato in questo blog fornisca ulteriori idee e dati per costruire una nuova linea di ricerca, per aiutare i pazienti con MdDS. In generale, quanto verrà scoperto sul MdDS aumenterà la conoscenza umana dei meccanismi che presiedono alla funzione dell’equilibrio e dei meccanismi di elaborazione sensoriale.

 

English version  –  Click on the link below to download 

 


 

 

 

Se sei interessato a ricevere maggiori informazioni, contatta: viviana.mucci@gmail.com/ viviana.mucci@swissconcussion.com / viviana.mucci@usz.ch

 

 

 

La dott.ssa Viviana Mucci (Ph.D) è ricercatrice post-dottorato presso l’Università di Zurigo e attualmente affiliata al Swiss Concussion Centre, Schulthess Klinik in Svizzera. È stata premiata nel novembre 2018 con il premio Future Science Early Career Research, in seguito al suo lavoro sulla sindrome di Mal de Debarquement eseguita durante il suo dottorato di ricerca. Ha completato il programma del suo dottorato nel campo della neurotologia nel luglio 2018 dall’Università di Anversa, Facoltà di Scienze Mediche. Il suo retroterra culturale  comprende una laurea in Medical Physiology (University of East London, UK), che ha completato con distinzione nel 2012 e un Master in Space Physiology and Health dal King’s College di Londra (Regno Unito), dove si è laureata nel 2013. Dal giorno del suo dottorato  lavoro di Viviana Mucci si è concentrato sulla continua ricerca della Sindrome di Mal de Dequequement. Attualmente continua a curare i pazienti con MdDS in Svizzera (Zurigo e Ginevra). Allo stesso tempo, sta anche portando avanti nuove frontiere dell’integrazione sensoriale nei pazienti affetti da sindrome post-concussione. Sta valutando in particolare la presenza di vertigini indotte visivamente e una sensibilità visiva negli atleti professionisti dopo molteplici commozioni cerebrali, presso il Centro per il trauma cranico svizzero. Sebbene la conoscenza vestibolare sia cresciuta negli ultimi decenni, ci sono ancora molti aspetti di questo notevole sistema che restano da affrontare. Questa mancanza di conoscenza è un forte impulso per Viviana Mucci a continuare a perseguire la ricerca in questo particolare campo.

 

 

Bibliografia:

 

 

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